在造成大脑功能衰退的多种疾病中，例如阿尔茨海默病（AD）、额颞叶痴呆、帕金森病、慢性创伤性脑病等，tau蛋白是一种标志性的发生变化的蛋白。因而很多科学家在探究tau蛋白如何从正常的功能形式转变为毒害神经的错误形式。

今日，在线发表于顶尖学术期刊《细胞》的一项新研究中，美国哥伦比亚大学Zuckerman研究所和梅奥诊所（Mayo Clinic）的科学家通力合作，利用前沿的冷冻电镜（cryo-EM）技术，并结合质谱，对来源于患者脑组织的tau蛋白纤维展开详细的结构分析。他们的发现为诊断和治疗AD等神经退行性疾病提供了重要见解。

 

正常情况下，tau蛋白在神经细胞内非常丰富，与微管的动态稳定有关，对维持健康大脑功能非常重要。而在神经退行性疾病患者的大脑中，tau蛋白会以错误折叠的形式聚集成不可溶的细丝，最终形成神经原纤维缠结，对脑组织产生损害。毒性的tau蛋白累积在大脑的不同区域或影响不同类型的细胞，导致不同的症状。

在这项研究中，科学家们首先从皮质基底节变性（CBD）患者的病变组织中纯化出了tau蛋白纤维。CBD和AD一样，是一种神经退行性疾病，而相比AD可能由多种因素引起，tau蛋白异常是CBD的主要原因。“研究像CBD这样的原发性tau蛋白病有助于我们弄清这种蛋白对脑细胞的毒性。”共同通讯作者之一、梅奥诊所的Leonard Petrucelli教授说。

“神经退行性疾病患者的大脑很容易辨认：受影响的脑组织被侵蚀，取而代之的是tau蛋白这样错误折叠的蛋白所形成的缠结或斑块。”本次研究的第一作者Tamta Arakhamia介绍。然而，由于tau蛋白纤维非常细，只有人头发丝的1/10000，传统的成像方式要看清tau蛋白纤维如何形成以及在不同病因中有何差异十分困难。

不过，这一难题现在有了新技术可以解决。以哥伦比亚大学Anthony Fitzpatrick博士为主导的研究团队利用cryo-EM技术对这些纤维进行成像，重建了tau蛋白纤维的结构。这种技术使用电子束作为光源，经过图像处理，能在原子分辨率水平上获得蛋白质分子的三维结构。2017年，开发cryo-EM技术的科学家荣获诺贝尔化学奖。

▲三位在冷冻电镜领域做出开拓性贡献的科学家共享了2017年诺贝尔化学奖（图片来源：The Nobel Prize in Chemistry 2017. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2018. Wed. 12 Sep 2018. <https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2017/summary/>） 

在用cryo-EM技术获得tau蛋白“快照”的同时，此次研究团队还结合质谱分析来识别tau蛋白表面附加的化学成分，也就是蛋白的翻译后修饰，例如泛素化、乙酰化、磷酸化等。

研究人员观察到，来自CBD患者的tau蛋白纤维不仅经过了大量的翻译后修饰，而且在与AD患者的tau蛋白纤维结构相比较后可以看到，不同病因的患者中，tau蛋白纤维的结构并不相同，翻译后修饰的差别对纤维结构差异有重要影响。

▲本研究示意图（图片来源：参考资料[1]） 

“这些结果表明，翻译后修饰不仅可以作为蛋白质表面的生物标记，而且还在实际上影响着tau蛋白的行为。” Fitzpatrick博士总结说。“这将给开发诊断工具和设计药物带来启发，比方说，可以针对特定的翻译后修饰来减缓疾病进程。”

下一步，这支研究团队计划继续拓展到其他tau蛋白病的研究，开发新的疾病模型来准确理解患者脑中发生的变化。研究作者表示：“神经退行性疾病是十分复杂且令人痛苦的一类疾病，但我们与同事、合作者希望能够为成功的诊断和治疗制定出线路图。”我们期待科学家们提供的新洞见能够早日造福患者。