不久前，《自然》发表的一组重磅研究，同期刊发的三篇论文共同发现，癌细胞和神经细胞竟可以形成所谓的“突触”连接直接相互作用，从而促进致命脑瘤的生长，并且让癌细胞变得更具侵袭性。这一事实和其他一些证据强有力地表明，神经元是肿瘤微环境的关键组成部分。

那么，好好儿的神经细胞，怎么会在肿瘤微环境里生长并为虎作伥呢？今天，《自然》在线发表的一篇新论文中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）的一支科研团队挑战了这一难题，揭示出肿瘤是如何劫持神经元来促进自身生长的。这一发现也为新的抗癌疗法提供了线索。

 

这支研究团队主攻头颈外科，大部分发生在口腔、咽喉、鼻腔等部位的各类肿瘤被归为头颈癌。像吸烟、饮酒、嚼槟榔等都会加大罹患头颈癌的风险。

根据外科医生们在临床上的观察，当切除的头颈癌肿瘤包含很多神经末梢时，往往患者病情恶化程度更高，复发率更高，生存率更短。头颈外科主任、本次研究的共同通讯作者Jeffrey Myers医学博士说：“但我们不清楚是肿瘤生长在了神经中，还是神经生长在了肿瘤中，以及是什么信号推动了它们的相互作用。”

利用四种不同的口腔癌小鼠模型，并比对从癌症患者活组织检查得到的临床数据，研究人员首先发现，p53缺陷的肿瘤比野生型p53的肿瘤形成更多的神经元。p53蛋白与癌症关系非常密切，正常情况下起抑癌作用，可一旦发生突变，反而促进癌症发展。编码p53的基因TP53是头颈癌中最常见的突变基因。

▲p53缺陷的癌细胞促进神经元生长（图片来源：参考资料[1]）

在过去，科学家们了解到肿瘤细胞会释放囊泡与邻近细胞沟通。此次经过分析，研究人员发现，当细胞内有表达正常的p53时，分泌的囊泡含有一种微RNA（miRNA），可以阻止邻近神经元增殖。然而，突变p53的癌细胞分泌的囊泡中缺少这种miRNA，于是会促成新神经元的形成。

“过去我们以为神经只是随机扩散进入肿瘤，现在看来完全不是这样。”第一作者Moran Amit博士总结说。

▲突变p53癌细胞通过囊泡内容物操纵邻近的神经元（图片来源：参考资料[2]）

更有意思的是，科学家们发现，突变p53癌细胞释放的信号不仅让周围神经元增多，竟然还会让神经元发生功能变化。具体来说，它们让神经元变成了肾上腺素能神经元，分泌去甲肾上腺素来帮助癌细胞维持生长。

观察到肾上腺素能神经元被癌细胞利用的现象后，科学家们想到了一条抗癌治癌的新思路：试试治疗高血压的药物！这是因为，有一些治疗高血压或是心律不齐的处方药，比如卡维地洛（carvedilol），正是通过阻断肾上腺素能受体来起作用的。事实上，过去也有一些流行病学的分析表明，使用卡维地洛与降低某些癌症的发病风险有关。

这个设想随后在口腔癌小鼠身上得到初步验证。 当小鼠接受 p53缺陷的肿瘤细胞移植后，用卡维地洛阻断肾上腺素能信号通路，可以有效减缓肿瘤生长。这或许为靶向肿瘤提供了一种新的治疗工具。

▲阻断肾上腺素能信号减缓p53突变的癌细胞生长（图片来源：参考资料[2]）

《自然》对这项研究的重要性给予了很高的评价。专文评述指出，p53突变不仅在头颈癌中常见，也是在很多其他类型癌症中常发生的重要突变，比如60%的结肠癌、50%-80%的肺癌和95%的卵巢癌。许多科研人员正在针对p53突变设计抗癌药物，而根据这项研究，“值得检验的是，同时使用卡维地洛和针对突变p53的药物或许能更有效地治疗致命癌症。”

参考资料：

[1] Moran Amit et al., (2020) Loss of p53 drives neuron reprogramming in head and neck cancer. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-1996-3

[2] Marco Napoli & Elsa Flores (2020) Loss of p53 protein strikes a nerve to aid tumour growth. Nature. DOI: 10.1038/d41586-020-00328-6

[3] Retrieved Feb. 13, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-02-absent-p53-oral-cancers-reprogram.html