全世界范围内，癌症是威胁人类健康的一大杀手。而癌症的一个重要致命特征是癌细胞扩散转移的能力。事实上，超过90%的癌症患者是因为癌症转移而去世。

最近，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）和威尔·康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）的一支科学家团队，在针对原发性肺癌和转移性肺癌的研究中，发现了癌细胞在扩散并逃避免疫细胞追杀时发生的重要变化，让我们对癌症的转移有了更深入的了解。研究结果发表在《自然》旗下子刊Nature Medicine。

研究人员从肺癌患者身上取得了17份样本，分别来自肺部的原发灶、转移灶，以及作为对照的正常肺组织，可代表肿瘤进展的各个阶段。他们采用单细胞RNA测序（scRNAseq）技术，对这些样本的40000多个细胞进行测序，测出每一个细胞各有哪些基因正在表达，并利用先进的计算方法对海量数据展开分析。得到的结果清楚地显示，原发瘤中的细胞类型与转移瘤的细胞类型有明显差别。

▲对患者样本的细胞进行单细胞RNA测序（图片来源：参考资料[1]）

在原发瘤中，研究人员发现，除了有正常肺组织中发育成熟的细胞外，还有两种发育“原始”的细胞，它们与组织再生有关。当肺部出现损伤，比如因为吸入油烟或抽烟，这两种分化程度较低的细胞会参与组织修复。

而在转移瘤中，大部分细胞则退回到更原始的状态，也就是更接近胚胎发育时的干细胞特征。研究人员推测，分化程度更低让这些转移性细胞更容易在新的位置重启生长。“转移到肺部的癌细胞采取了胚胎发育程序，并模拟器官形成的过程。”通讯作者之一Dana Pe’er博士说，“从这个角度来看，癌症转移可以看作在错误位置生长的畸形器官。”。 

▲肺发育和修复时涉及的关键上皮细胞类型和相关转录因子，SOX2和SOX9与特定类型的细胞发育有关（图片来源：参考资料[1]）

在肺部的各类细胞中，研究人员注意到一个关键的线索：SOX2和SOX9。这两个转录因子对肺的发育非常重要，但在出生后，除了修复损伤的情况外，肺部很少还有细胞保留这两个转录因子的表达。然而，研究人员观察到，转移灶中刚启动生长的肿瘤细胞开启了SOX2的表达，更成熟的转移瘤则富含表达SOX9的细胞。

进一步在转移性肺癌小鼠模型上的分析显示，这两种转录因子的表达关系到肿瘤细胞的生死。具体来说，开启SOX2的肿瘤细胞在分裂时，很容易被免疫系统中的自然杀伤（NK）细胞检测到，并被NK细胞摧毁。相反，打开了SOX9的癌细胞可以躲开NK细胞。换言之，转移的癌细胞显示了强大的可塑性，到达新地方后必须很快转变基因表达，才能抵挡免疫系统的追杀。

反过来，这些发现也让科学家们开始思考对付癌症转移的新方法，比方说，专门针对那些转移后刚启动生长的癌细胞，把转移灶尽早扼杀。“而要摆脱致命的起始转移的癌细胞，很可能需要特异的新策略，与医生用来对付原发性肿瘤、对付成熟转移瘤的策略不尽相同。”研究作者说。